代倩兰 刘绍能
精气理论是中医学重要的基础理论和思维方法，是研究人体内精与气的内涵、来源、分布、功能之间的相互关系以及与脏腑经络关系的系统理论[1]。精能化气，气化功能维持着生命的正常进程，并且调控着疾病的发生发展。自噬是维持细胞内稳态的过程[2-3]，对生物体的生长发育和疾病的发生发展起重要作用。近年来自噬的机制及自噬在各种疾病中的作用研究也取得了一定的进展，但仍不明晰。精气与自噬在人体的正常生命活动和疾病的发生发展中都发挥着重要作用。本文从细胞自噬与精化气过程、气化的新陈代谢功能、气化主导的生长发育、气的免疫防御功能、气的信息传递功能、精气阴阳双向调节功能等几个方面进行分析，论述细胞自噬与精化气及气化的功能联系，拓展精气理论在人体微观世界的延伸内容，丰富精气理论的内涵，为细胞自噬机制提供了有力的中医理论依据。
在中国古代哲学思想中，精气学说是研究精气的内涵及其运动规律，并用以阐释宇宙万物的构成本原及其发展变化的一种思想[1]，是先贤认识宇宙自然、生命现象、医学问题的自然观和方法论[4]。有学者提出精气与现代自然科学的某些理论相暗合。如将中国哲学的“气论”与现代物理学的“场论”加以比较，认为“气”即“场”[5]，“无形”之精气类似于电场等非粒子性或连续性物质，“有形”之精气类似于粒子性或非连续性物质[4]等。在中医学中，精是禀受于父母的生命物质与后天水谷精微相融合形成的一种精华物质，是生命的本原[1]。如《素问·金匮真言论篇》言：“夫精者，身之本也。”气是人体内活力很强、运行不息的极精微物质，可调控新陈代谢，维系生命进程。精和气是构成人体、维持生命活动的最基本物质。精主要指物质，气主要言功能。精能化气，气化功能维持着生命的正常进程，并且调控着疾病的发生发展。人体之精充盈则化气充足，生命活动旺盛，机体健康，反之则疾病产生。精气虽是极细微物质，但是碍于古代科技发展的局限，对其认识仍停留在宏观和表观的层面。
2.1 细胞自噬是一种精化气的过程
细胞自噬能够实现物质的降解和重利用[6-7]。人体细胞需要适当的自噬，它能阻止有毒蛋白质聚集物的形成、清除受损的细胞器，并为细胞和有机体提供生存所需的能量及底物[7]。精主要是指物质，是言物质而寓功能，气主要指功能，是言功能而寓物质[8]。自噬激活和降解代谢产物类似于中医理论中精化气的过程[9]。自噬将细胞内受损的细胞器及蛋白质、脂质等[2,10]进行降解，形成更精微的物质作为机体内反应的底物，或者产生能量，维持推动机体内的各种反应，从而实现各种功能；
精化生气，即精这种精华物质转化成活力很强且运行不息的气，从而实现各种功能。两者都是从有形之物转化为无形之物，都是利用机体内原有的精华物质转变成机体需要的能量，也都是基于物质实现功能的过程。而且自噬本身的激发过程也需要能量，这与精化气的过程需要气来推动是相同的。所以细胞自噬是人体精化气的一种，是精化气的微观体现。王宝玉[11]研究了精化气与自噬的关系，发现益气活血方可通过减少自噬相关基因7(autophagy-related gene7，Atg7)的合成，抑制微管相关蛋白1轻链3-I向微管相关蛋白1轻链3-II(microtubule-associated protein1light chain 3-II，LC3-II)转化，从而减少自噬小体合成及其与溶酶体的结合，导致肝脏细胞能量供应减少和自噬接头蛋白p62(sequestosome-1，SQSTM1/P62)的累积，进而减少自噬性肝细胞死亡及由此导致的肝脏损伤，说明益气活血方在一定程度上增加了正气，减少了通过自噬过度消耗自身物质完成的精化气过程，从而减少肝脏损伤。
2.2 气通过信息传递调控细胞自噬
生命活动的每个环节都充满着信息的传递，细胞的信息传递是指信息被细胞感受并转化为细胞信号，在细胞间和细胞内传递[12]。激素、神经递质、因子等作为信息的载体，相互联系、调控形成高度有序、复杂完备的信号网络[12-13]。自噬的过程主要是由信号通路所调控，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是自噬重要的信号通路，蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等可激活mTOR通路抑制自噬，而AMPK、自噬接头蛋白p53抑制mTOR通路促进自噬[9]。此外，转化生长因子-β1/Smads通路、核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor, Nrf2)/Kelch样ECH相关蛋白1-抗氧化应答元件通路等亦与自噬有关。气亦有信息传递的功能，人体内部各个脏腑组织器官都是相对独立的，但是气充斥之中，成为它们之间相互联系的中介，气的运动是人体信息传递的功能概括。气可以通过对信息传递的调节从而影响自噬的过程[12]。此外，自噬本身也是一个负反馈的过程，有调控信息传递的功能，如研究发现肝星状细胞自噬可以通过减少细胞外囊泡的释放从而减轻肝纤维化，而细胞外囊泡是由受损肝细胞和肝窦内皮细胞产生的、可诱导肝星状细胞的活化和迁移的信号，所以细胞自噬可以调控细胞外囊泡，达到信号传递的作用[14]。王莹等[15]研究发现LC3-Ⅱ可介导自噬底物p62蛋白消耗，继而抑制Nrf2抗氧化应激通路，起到对信息传递的调控作用。
3.1 细胞自噬的新陈代谢是气化的一种形式
自噬是一种程序化的细胞内降解，能处理损伤的细胞器、错误折叠的蛋白等以维持内环境稳定；
能消耗自身成分产生脂肪酸、氨基酸等为细胞提供能量；
也能够清除入侵的微生物，保护细胞，是一种新陈代谢的过程。气机是指气的运动，其升降出入对于人体的生命活动十分重要；
气化是气的运动产生的变化，指由气机而引起的精气血等物质新陈代谢的过程[1]，如《素问·阴阳应象大论篇》言：“味归形，形归气；
气归精，精归化；
精食气，形食味；
化生精，气生形。”气化的新陈代谢是指机体不断地进行自我更新、推陈出新的物质和能量的转化过程，与现代生物学所论述的“新陈代谢”的意义相一致。所以细胞自噬产生的新陈代谢是气机主导的气化的一种形式。
3.2 细胞自噬主导的分化是气化对人体发育作用的重要表现
从人体水平讲，自噬对生物体的生长发育起重要作用，自噬可以通过特异的降解某些蛋白活细胞因子来改变细胞的组成，决定细胞分化、发育的方向[16]。而气化是生命最基本的特征之一，主导生、长、壮、老、已生命进程的发展变化，维系生命过程的有序发展。花芳等[17]研究发现，细胞自噬水平随着年龄的增长而下降，正常的老年大脑中，自噬相关基因5(autophagy-related gene5，Atg5)、Atg7、自噬相关基因Beclin1表达均下降，说明自噬活性与衰老密切相关。“人年老而精气竭”，气化功能也随着年龄逐渐变化。生命初期，气化活跃，机体代谢生机蓬勃；
鼎盛时期，气化主导形体和机能达到顶峰；
老年时期，气化逐渐衰退，形体衰弱。自噬功能主导的细胞成分变化以及细胞分化是气化功能对人体生长发育的作用的重要表现。
3.3 细胞自噬是气防御功能的微观表现
自噬是一种应激调控和防御机制，在细胞遇到入侵微生物、氧化应激等情况时被激活，通过清除有毒物质、提供能量等方式来保护细胞。并且自噬可以接受免疫因子和免疫信号的调控，参与疾病的防御。气有防御和抵抗外邪的功能，邪气侵入人体，机体正气奋起抵抗，抗御邪气、驱邪外出。气的防御功能决定疾病的发生、发展和转归，类似于人体的免疫防御功能[18]。自噬的免疫防御功能是气的抵御外邪、驱邪外出的一种微观表现，两者关系密切[19]。张卉等[20]研究发现，脓毒症时免疫细胞出现明显的自噬活化现象，其活化程度与脓毒症预后密切相关，自噬过程的动态变化参与调节免疫反应。Mridha AR等[21]和Ilyas G等[22]等研究发现，巨噬细胞自噬可通过抑制炎症小体的激活，从而抑制分泌促炎和纤维化细胞因子的分泌，起到对肝纤维化的抑制作用。
细胞自噬是一个阴阳平衡的状态，自噬激活是阴向阳的转化。细胞在正常生长条件下可进行基础水平的自噬，当细胞饥饿、缺氧或者有微生物入侵等发生时，破坏了自噬平衡，自噬激活，受损的细胞器、入侵微生物及错误折叠蛋白被降解，转化为维持正常生命活动所需的能量物质，当损害严重，超过自身的调节能力，则会产生损害。精与气相对而言，精有形，主静而属阴；
气无形，由精化生，主动而属阳[1]，精化气过程为阴向阳的转化，机体内也存在基础水平的转化，当机体受到外邪侵袭时，正气受损，精向气的转化会增加，当超过了自身调和能力，则会正气受损，产生疾病。自噬激活是精化气、阴化阳的体现，其转化需保持阴阳的平衡状态才能维持细胞的正常功能，当阴阳失衡，超过了自身调节的能力，就会产生疾病，促进阴阳调和，保持微环境的动态平衡才能减少疾病的发生[23]，所谓“阴平阳秘，精神乃治”。
细胞自噬对疾病发生发展的影响是双向的。从微观角度讲，自噬过度活跃或者功能低下，都能引起自噬应激引发疾病。自噬过度活跃则容易导致细胞自噬性死亡，会引起相应的功能丧失，如在神经系统中自噬的过度激活导致神经元的丢失等症状[24]；
自噬被抑制则会导致受损的细胞器、有毒蛋白、入侵微生物等不能被及时清除，亦会损伤细胞，如受损的线粒体和过氧化物酶体未及时降解清除，导致基因组的不稳定而容易产生肿瘤[25]。从宏观角度讲，自噬对很多疾病既有促进作用又有抑制作用。如在肝纤维化过程中，肝星状细胞的自噬尤其是脂噬可以为肝星状细胞活化供能，促进肝纤维化的产生；
而在肝实质细胞中，自噬主要作为一种细胞保护机制，可以降低细胞发生氧化应激和脂质过氧化损伤的可能性[25]，保持细胞内稳态、抑制肝细胞凋亡，从而抑制肝纤维化[26]。自噬对疾病这种双向调节的作用是阴阳二气功能的体现，阳气具有促进功能，阴气具有抑制功能，阴阳二气两者必须保持相对平衡的状态才能够维持人体正常的生命活动，其中一方过于亢盛或过于虚弱皆会影响人体正常的生理机能从而引发疾病，所谓“阴胜则阳病，阳胜则阴病”。
随着科学的发展，人们对于宇宙和人体都有了更系统科学和细致具象的认识。精气理论与现代科学学说形成时间跨越千年之久，但其中蕴含着很多相通之处。有很多学者将精气理论的内涵与“量子力学”“磁场”等类比以更好的认识探索物质世界。类比思维亦是中医学常用的思维方式，即“取象比类”，能够启发思路、提供线索、触类旁通。自噬是人体内的微观世界，随着现代生物科技的发展，我们已经可以借助显微镜等看见古人看不到的微观世界，了解到自噬所发生的过程及作用，但是自噬的功能和对疾病的作用又是十分复杂的，现代研究仍然未完全清楚。甚至对于同一疾病的过程研究者们出现不同结果的报导。如在肝纤维化中，有学者研究发现自噬相关基因Atg5或Atg7在肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)特异性缺失的小鼠不容易被四氯化碳诱导致肝纤维化[27]，可以看出HSCs的活化一定程度上依赖自噬，自噬可以促进肝纤维化产生，亦有研究发现千层纸素A能够促进肝纤维化小鼠肝脏HSCs自噬水平从而抑制肝纤维化[28]。
精是生命的本原，气是生命的维系，精能化气，从而实现物质到功能的转变。自噬能够清除受损的细胞器、入侵的微生物等，并进行回收利用提供能量，完成物质到能量的转换。自噬发生与精化气阴阳转化的过程相似，自噬的新陈代谢功能、参与生长分化功能、防御疾病功能、传递信息功能及双向调节功能等都与气化的功能十分相似且密切相关。把精气理论类比运用到自噬中，一方面，是对中医理论在微观世界的延伸，更加丰富和完善了精气理论的科学内涵；
另一方面，也为细胞自噬机制提供了有力的中医理论依据；
再者也能跳出现代实验研究过度聚焦一个点的弊端，从整体思维和阴阳平衡的角度看待自噬复杂的多种功能，为现代科学研究提供更深入的认识和广阔的思路。
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